Afinal, uma droga promissora para Alzheimer não funciona

A terceira tentativa não foi o encanto do medicamento solanezumabe da Eli Lilly para Alzheimer. No EXPEDITION3, o terceiro teste da droga desde que foi desenvolvido em 2006, o composto falhou mais uma vez em mostrar benefícios significativos para pessoas com formas leves da doença.

“Os resultados do estudo solanezumabe EXPEDITION3 foram não é o que esperávamos e estamos desapontados com os milhões de pessoas que esperam por um potencial tratamento modificador da doença para a doença de Alzheimer ”, disse John Lechleiter, presidente do conselho, presidente e diretor executivo da Lilly, em um comunicado. A empresa não continuará a buscar a aprovação do medicamento para o tratamento do Alzheimer leve.

O solanezumabe está entre os primeiros de um novo grupo de tratamentos desenvolvidos para tratar o distúrbio cerebral em sua causa raiz, em vez de apenas alivie os sintomas. Se tivesse sido bem sucedido, teria sido o primeiro tratamento chamado de modificação da doença, ou terapia que retardou a progressão do Alzheimer. O composto adere às formas de flutuação livre da proteína amilóide, que se acumulam em placas nocivas no cérebro. Os cientistas da Lilly esperavam que seu agente, um anticorpo amilóide, absorvesse o suficiente da amilóide circulante para que não houvesse fragmentos suficientes para se agregar às placas tóxicas. “Ao aumentar a taxa de depuração da amiloide com solanezumabe, estamos tornando o cérebro mais jovem de certa forma”, disse o Dr. Eric Siemers, diretor médico da Equipe de Doença de Alzheimer da Lilly, à TIME antes, ao descrever o composto.

No estudo, 2.100 pessoas com demência leve e evidências de amiloide no cérebro confirmadas por exames de PET foram aleatoriamente designadas para receber solanezumabe ou placebo. Após 18 meses, não havia diferença significativa entre eles nas medidas de declínio cognitivo.

“É claramente decepcionante para todos nós”, disse o Dr. Dennis Selkoe, codiretor do centro de neurologia de Brigham e Hospital da Mulher. Selkoe não estava envolvida no estudo, mas tem pacientes que estão inscritos nele.

A empresa foi criticada durante o verão quando mudou o desfecho do teste. Originalmente, Lilly iria determinar o sucesso do solanezumabe observando duas medidas: como ele afetava as habilidades de pensamento, como memória e raciocínio, e se mudava a capacidade de uma pessoa de funcionar de forma independente e realizar atividades diárias, como vestir-se, tomar banho e se alimentar. Mas pouco antes de os dados finais sobre o último paciente serem coletados em outubro, Lilly mudou os resultados para que o sucesso do medicamento repousasse apenas nas mudanças cognitivas, com as funcionais como uma medida secundária de sucesso. Os críticos apontaram que mudanças funcionais tendem a ser mais desafiadoras para mostrar e que a empresa fez a mudança para maximizar as chances de um resultado positivo.

A empresa afirma que a mudança simplesmente refletiu melhor compreensão de como o Alzheimer afeta o cérebro; declínios cognitivos acontecem antes dos funcionais, portanto, detectar o último levaria um estudo mais longo e mais caro do que um teste de 18 meses.

EXPEDITION3 foi a terceira chance de Lilly de mostrar que valia a pena aprovar o solanezumabe. Nos dois estudos anteriores, pessoas com Alzheimer leve ou moderado participaram e os resultados foram igualmente negativos. À medida que o conhecimento sobre a doença melhorou, os pesquisadores aprenderam que a amilóide começa a se acumular anos, talvez até décadas, antes que os primeiros sintomas de memória e problemas cognitivos comecem. Em resposta, a Lilly lançou o EXPEDITION3, limitando os participantes a pessoas com formas leves da doença. A empresa também aproveitou as melhores técnicas de imagem que podem documentar a presença de amilóide no cérebro; nos dois estudos anteriores, entre 20% e 30% dos voluntários não tinham amilóide. (Na época, os médicos diagnosticavam as pessoas apenas com base em seus sintomas e desempenho em testes cognitivos.)

O fato de o ensaio não ter mostrado benefício mesmo entre pessoas com Alzheimer leve não significa necessariamente o fim das abordagens anti-amiloides. Isso pode simplesmente significar que o tratamento com drogas não foi iniciado cedo o suficiente para fazer a diferença. Outros compostos anti-amilóides, incluindo um desenvolvido pela Biogen, por exemplo, mostraram recentemente resultados encorajadores na redução das placas amilóides, bem como na melhoria das habilidades cognitivas. Esse agente, o aducanumabe, é projetado para se ligar preferencialmente aos aglomerados iniciais de amiloide à medida que formam placas e, portanto, pode ser mais útil em pacientes leves ou moderados que já apresentam sinais de perda de memória e outros problemas cognitivos. “Não acho que vamos abandonar as tentativas de desacelerar o Alzheimer com a redução da amilóide”, diz Selkoe. “Sempre soubemos que o solanezumabe é um anticorpo fraco, por isso também não tem muitos efeitos colaterais. Há um equilíbrio entre eficácia e segurança e, embora o solanezumab não fosse tão poderoso, a ideia era que a Food and Drug Administration, ao aprovar o primeiro tratamento modificador da doença de Alzheimer, precisa de um medicamento que possa ser usado com segurança, e primeiro não faça mal. ”

No caso de Lilly, a eficácia não foi suficiente. Mas outras maneiras de tratar a doença, incluindo direcionar a outra proteína chamada tau, que danifica as células nervosas, também podem ser importantes. Em última análise, é provável que o tratamento mais eficaz não seja um medicamento, mas uma combinação deles, cada um abordando uma parte diferente do processo da doença. Pode ser o fim do solanezumabe, mas não o fim dos anticorpos amilóides. Ainda não existe uma droga para tratar o Alzheimer, mas há esperança de que uma, e possivelmente mais, esteja chegando.